AG Skurk

Forschungsthema: Immunoregulation und Remodelling

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Immunoregulation und Remodelling

Die Interaktion der angeborenen und adaptiven Immunantwort mit kardialen Zellen wird bei verschiedenen Krankheitsbildern in der Arbeitsgruppe auf molekularer Ebene bis hin zum Tiermodell untersucht und durch Studien am Menschen bestätigt. Hierzu unterhält die AG Skurk seit Jahren eine erfolgreiche Zusammenarbeit mit der AG Prof. Carmen Scheibenbogen (Institut für Medizinische Immunologie Charité/BCRT).

Projekte:

Effekte von Foxo3a auf die Immunmodulation und das kardiale Remodeling (DFG SK 271/3-1):

Zusammenfassung der Regulation und der biologischen Effekte der FOXO3a-APN Signaltransduktionsachse bei kardialen Erkrankungen.

Effekte von Foxo3a auf die Immunmodulation und das kardiale Remodeling (DFG SK 271/3-1):
In weiteren Arbeiten konnten wir den Forkhead Transkriptionsfaktor FOXO3a als einen Master - Regulator der APN Expression während kardiovaskulärer Entzündungsprozesse identifizieren. Bisher ist wenig über die Effekte dieses in der Evolution konservierten Transkriptionsfaktors in Hinsicht auf kardiale Pathologien bekannt. Wir konnten zeigen, dass Foxo3a die hypertrophe Antwort in kardialen Myozyten inhibiert und preliminäre Daten weisen auf einen Einfluss von Foxo3a beim kardialen Remodeling sowie der Redox-Entgiftung hin. Des Weiteren untersuchen wir Foxo3a in Hinsicht auf seine regulatorische Rolle in der innate und adaptiven Immunantwort. Die Charakterisierung der FOXO3a Funktion bei der kardiovaskulären Entzündungsreaktion als auch bei kardialen Remodelingprozessen wird in diesem Projekt untersucht. Effekte einer Modulation der FOXO3a Aktivität werden in vitro in Immun- und kardialen Zellen sowie in verschiedenen in vivo Mausmodellen der kardialen Entzündung und Schädigung studiert. In Patienten mit einer Kardiomyopathie, einem akuten Myokardinfarkt oder einer Allograft- Abstoßung nach Herztransplantation wird die FOXO3a Expression/Aktivierungsstatus als auch der Einfluss von FOXO3a Polymorphismen mit immunogenen und Outcome- Parametern korreliert. Schließlich sollen auch die Effekte einer therapeutischen Modulation von FOXO3a auf die Immunantwort als auch auf die kardiale Funktion und das Remodeling in Tiermodellen untersucht werden. Da Modulatoren der FOXO3a Funktion gegenwärtig in der Onkologie entwickelt werden, hat dieser Zugang ein hohes Potential für klinische Translation bei kardiovaskulären Erkrankungen, um Entzündungsprozesse und Remodeling zu inhibieren.

Immunmodulatorische und kardioprotektive Effekte von Adiponectin auf die kardiale Entzündungsreaktion (DFG SFB TR19 TP B7):

Adiponectin (APN) wird als Zytokin vor allem von Adipozyten aber auch im Herz synthetisiert und im Plasma in hohen Konzentrationen nachgewiesen. APN Plasma-Konzentrationen sind invers mit der Adipositas korreliert und werden selbst durch pro-inflammatorische Zytokine im Fettgewebe herunterreguliert. Die kardioprotektiven und immunmodulatorischen Effekte von APN  werden in vitro, in  der viralen und autoimmunen Myokarditis im Mausmodell als auch in Patienten mit inflammatorischer Kardiomyopathie (DCMi) charakterisiert. Im Gegensatz zu gesunden Probanden zeigte sich eine erhöhte kardiale und systemische Expression von APN in Patienten mit DCMi. Interessanterweise wiesen DCMi Patienten mit hoher APN Expression signifikant erniedrigte kardiale Entzündungswerte und ein besseren Outcome im Verlauf auf. In Übereinstimmung mit den humanen Daten führte ein APN- Gentransfer in Mäusen mit induzierter experimenteller Autoimmunmyokarditis (EAM) zu einer erniedrigten Expression von Chemokinen und –Rezeptoren sowie pro-inflammatorischen Zytokinen mit reduzierter Entzündungsreaktion. In kardialen Myozyten und Fibroblasten verhinderte APN die Expression eines TLR4 abhängigen inflammatorischen Phänotyps. In T- Lymphozyten wurde APN als ein negativer Regulator der antigen-spezifischen Zytokinantwort und Proliferation identifiziert. Wir konnten zeigen, dass T- Lymphozyten APN- Rezeptoren (AdipoRs) in Vesikeln zusammen mit negativen T- Zell Regulatoren (CTLA-4) speichern und diese nach Stimulation mit Antigenen auf die Zelloberfläche hochregulieren. Weiterhin wurde die Inhibition der NK- Zell Funktion durch APN in vitro und in vivo erstmals charakterisiert. Zusammenfassend zeigen unsere Daten, dass APN als ein negativer Regulator der "innaten" und "adaptiven" Immunität fungiert und dadurch den Entzündungsprozess in Patienten mit einer  DCMi/Myokarditis inhibiert, was wiederum zu einer verbesserten Prognose der Patienten beiträgt. Weiterhin zeigen in vitro und humane Daten dass APN direkt in das kardiale Remodeling nach Schädigung durch Regulation der MMP-9 Expression (Kollagenase) involviert ist. Diese Daten zeigen, dass eine Hochregulation von APN eine hoffnungsvolle zukünftige Therapiestrategie zur Inhibition der kardiovaskulären Entzündungsreaktion darstellt.

Koordination: