AG Rauch-Kröhnert

Forschungsthema: Thrombose- und Hämostaseforschung

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Erforschung von

  • molekularen Grundlagen der Thrombenentstehung
  • posttranskriptioneller Regulation der Gerinnungsfaktoren, besonders der alternativen Spleißprozesse mit Fokus auf die Tissue Faktor Isoformen
  • Mechanismen der "protease activated receptor" (PAR)- induzierten vaskulären Inflammation
  • PAR-vermittelter angeborener und adaptiver Immunantwort
  • PAR-abhängigen Funktionsveränderungen des Herzens
  • Veränderungen der Thrombozytenfunktion bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen
  • Gerinnungsstörungen bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Projekte:

Die Bedeutung von miRNAs für die Regulation der stressinduzierten Tissue Factor Isoformexpression humaner Endothelzellen und mononukleärer Leukozyten

"Tissue Factor" (TF) ist ein wichtiger Regulator der Hämostase mit entscheidender Bedeutung für die Pathogenese kardiovaskulärer Erkrankungen. Alternative Spleißprozesse führen zur Bildung von zwei TF-Isoformen. Membrangebundener "full length" (fl)TF beeinflusst maßgeblich die Prokoagulabilität des Blutes und der Gefäßwand. Die lösliche alternativ gespleißte (as)TF-Isoform besitzt pro-angiogene Eigenschaften. MicroRNAs (miRNA), kurze nicht-kodierende RNAs, sind post-transkriptionelle Regulatoren der Genexpression. Welche miRNAs die durch inflammatorischen oder hypoxischen Stress induzierte TF-Expression von Endothelzellen und mononukleären Leukozyten regulieren, ist unbekannt. Wir untersuchen, ob bestimmte miRNAs über die Modulation von Spleißfaktoren und Kinasen das alternative Spleißen von TF beeinflussen. Dazu werden spezifische miRNA-Inhibitoren sowie -Mimics verwendet. Ferner beschäftigen wir uns mit dem Einfluss der miRNA-vermittelten Regulation der TF-Isoformexpression auf die endotheliale Prokoagulabilität ex vivo anhand von Flusskammermodellen. Hierbei sollen neue Erkenntnisse zu zentralen Regulationsmechanismen der kardiovaskulären Hämostase gewonnen und letztlich die Entwicklung neuer anti-thrombotischer Strategien angestoßen werden.

Die Rolle der PARs für die angeborene und adaptive Immunantwort

Thromben im Gefäßsystem stellen eine langandauernde Quelle der Bildung von Thrombin und des aktivierten Faktor-X (FXa) dar. Unsere bisherigen Arbeiten befassten sich im Wesentlichen mit der Bedeutung der Wirkungen von Tissue Faktor, FXa und Thrombin für die Pathogenese von kardiovaskulären Erkrankungen, besonders auch der entzündlichen Veränderungen. Neben ihrer Eigenschaft als Gerinnungsmediatoren stimulieren diese Gerinnungsfaktoren die Zellproliferation und Migration sowie lokale Entzündungsprozesse – zentrale Mechanismen der Gewebedegeneration und Regeneration (Remodelling). Vermittelt werden zelluläre Signale von Gerinnungsfaktoren durch die G-Protein-gekoppelten Protease-aktivierten Rezeptoren (PAR-1 bis PAR-4). Aktuelle Arbeiten der Arbeitsgruppe belegen eine immunologische Funktion von PAR-1 und -2, beispielsweise im Myokard. Hier zeigte sich, dass PAR-1 und -2 mit wichtigen molekularen Immunregulatoren wie den Toll-like Rezeptoren
(TLRs) interagieren und entscheidend die Immunreaktion von Geweben beeinflussen. Die Erforschung der zugrunde liegenden

Die Bedeutung der PARs für die Pathogenese arteriosklerotischer Gefäßveränderungen und der vaskulären Entzündung

In diesem Projekt soll anhand von verschiedenen Tiermodellen die Bedeutung der PARs für die Pathogenese atherosklerotischer Gefäßwandveränderungen analysiert werden. Dazu werden verschiedene knock-out Modelle sowie auch pharmakologische Untersuchungs-strategien angewandt.

Erfassung von PAR1- und PAR2-abhängigen Funktionsveränderungen des Herzens und zugrunde liegender molekularer Mechanismen

Sowohl die PAR1- als auch die PAR2-knock out Mäuse weisen den Phänotyp einer Kardiomyopathie auf. Die genaue Beschreibung des Phänotyps und die Identifikation der zugrunde liegenden Mechanismen, die diesen Phänotyp begründen, stellen das wesentliche Ziel dieses Projekts dar.

Analysen zur Thrombozytenfunktion bzw. der Effektivität ihrer Hemmung durch Antithrombotika

Die Entwicklung neuer oraler Antikoagulanzien führte zur klinischen Zulassung von einem direkten Thrombininhibitor (Dabigatran) und mehreren direkten Faktor Xa (Rivaroxaban, Api- xaban, Edoxaban), die – wie Metaanalysen zeigen - die Schlaganfall- und systemische Thromboembolieraten im Vergleich zum Vitamin K Antagonisten bei Patienten mit Vorhofflimmern deutlich reduzieren und außerdem mit geringeren Blutungskomplikationen assoziiert sind. Da eine koronare Herzerkrankung ein Hauptrisikofaktor für das Auftreten von Vorhofflimmern ist, kommt es gerade bei diesen mit einem neuen oralen Antikoagulanzien behandelten Patienten im Rahmen der Koronarintervention mit Stentimplantation zur Notwendigkeit einer zusätzlichen anti-aggregatorischen Therapie bestehend aus ASS und Clopidogrel. Zu dieser sogenannten Triple-Therapie mit den neuen oralen Antikoagulanzien liegen kaum Studiendaten vor. Dass Vitamin K Antagonisten die Myokardinfarktrate reduzieren und eine Thrombozytenhyperreagibilität positiv beeinflussen, ist hinreichend dokumentiert. Leitliniengerecht kann somit ein Patient mit stabiler koronarer Herzerkrankung und Vorhofflimmern mit einem Vitamin K Antagonist ohne zusätzlichen Plättchenaggregationshemmer behandelt werden. Inwiefern unter der Therapie mit neuen oralen Antikoagulanzien die Thrombozytenfunktion beeinflusst wird, untersuchen wir in diesem Teilbereich unserer klinischen Forschung.

Identifikation neuer Zielstrukturen zur Beeinflussung des hömeostatischen Gleichgewichts des Blutes und der Gefäßwand

Die in den oben erwähnten Projekten identifizierten "Targets", welche in Zellkultur- und/oder Tierexperimenten im Hinblick auf ihre pro- bzw. antithrombotische Wirkung validiert wurden, sollen bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten in verschiedenen Proben (Blut, Leukozyten, ggf. Myokardbiopsien) quantifiziert und ihre klinische Nutzbarkeit als ein Marker für die Prokoagulabilität des Blutes bzw. die klinische Prognose des Patienten erfasst werden.
Parallel wird im Tiermodell untersucht, inwiefern definierte therapeutische Modifikationen eines bestimmten Targets (z.B. die Antagonisierung einer bestimmten miRNA) das hömeostatische Gleichgewicht des Blutes bzw. der Gefäßwand verändern kann. Ein weiteres Ziel ist dann die Translation in die Klinik.

Wichtigsten 10 Publikationen:

  • Giesen PLA, Rauch U, Bohrmann B, Kling D, Roque M, Fallon JT, Badimon JJ, Riederer MA, Nemerson Y. Blood-borne tissue factor: Another view of thrombosis. Proc Nat Acad Sci USA. 96, 2311-5 (1999).
  • Rauch U, Bonderman D, Bohrmann B, Badimon JJ, Himber J, Riederer M, Nemerson Y. Transfer of tissue factor from leukocytes to platelets is mediated by CD15 and tissue factor. Blood. 96, 170-5 (2000).
  • Rauch U, Osende JI, Badimon JJ, Fayad ZA, Fuster V, Chesebro JH. Thrombosis and Atherosclerosis: Pathogenesis and clinical consequences. Ann Intern Med. 134, 224-38 (2001).
  • Szotowski B, Goldin-Lang P, Antoniak S, Bogdanov VY, Pathirana D, Pauschinger M, Doerner A, Kuehl U, Coupland S, Nemerson Y, Hummel M, Poller W, Hetzer R, Schultheiss HP, Rauch U. Alterations in myocardial tissue factor expression and cellular localization in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 45, 1081-9 (2005).
  • Rauch U, Antoniak S, Boots M, Schulze K, Goldin-Lang P, Stein H, Schultheiss HP, Coupland SE. Association of tissue factor upregulation in squamous cell carcinoma of the lung with increased tissue factor in the circulating blood. Lancet Oncology. 6, 254 (2005).
  • Szotowski B, Antoniak S, Poller W, Schultheiss HP, Rauch U. Procoagulant soluble tissue factor is released from endothelial cells in response to inflammatory cytokines. Circ Res. 96, 1233-9 (2005).
  • Piorkowski M, Fischer S, Stellbaum C, Jaster M, Martus P, Morguet AJ, Schultheiss HP, Rauch U. Treatment with ezetimibe plus low-dose atorvastatin compared to higher dose atorvastatin alone: Is sufficient cholesterol lowering enough to inhibit platelets? J Am Coll Cardiol. 49, 1035-42 (2007).
  • Eisenreich A, Bogdanov VY, Zakrzewicz A, Pries A, Antoniak S, Poller W, Schultheiss HP, Rauch U. Cdc2-like kinases and DNA topoisomerase I regulate alternative splicing of tissue factor in human endothelial cells. Circ Res. 104, 589-99 (2009).
  • Antoniak S, Owens AP 3rd, Baunacke M, Williams JC, Lee RD, Weithäuser A, Sheridan PA, Malz R, Luyendyk JP, Esserman DA, Trejo J, Kirchhofer D, Blaxall BC, Pawlinski R, Beck MA, Rauch U, Mackman N. PAR-1 contributes to the innate immune response during viral infection. J Clin Invest. 123, 1310-22 (2013).
  • Weithaeuser A, Bobbert P, Antoniak S, Rauch BH, Klingel K, Savvatis K, Kroemer HK, Tschöpe C, Zeichhardt H, Poller W, Mackman N, Schultheiss HP, Rauch U. Protease-activated receptor 2 regulates the innate immune response to viral infection in a mouse model of CVB3-induced myocarditis. J Am Coll Cardiol. 62, 1737-45 (2013).

Drittmittel und klinische Studien/Register:

Drittmittel:

DFG-Sachmitteleinzelhilfe Az RA 799/5-1
Die Bedeutung von mircoRNAs für die Regulation der stressinduzierten Tissue Factor Isoformexpression humaner Endothelzellen und mononukleärer Leukozyten

Klinische Studien/Register:

  • GLORIA-AF
  • EUCLID
  • COMMANDER
  • PIONEER AF
  • HOT PE
  • ODYSSEY OUTCOMES
  • REDUAL-PCI
  • GEMINI ACS 1

Koordination:

Team:

Prof. Dr. med. Ursula Rauch-Kröhnert

Personaloberärztin / Leiterin des vorstationären Patientenprogramms und der Gerinnungssprechstunde

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Franziska Bleis

Studienkoordinatorin | Bereich Thrombose, Hämostase, Diabetologie | Prof. Dr. U. Rauch-Kröhnert

Franziska Bleis
Termeh Tabaraie

PHD Studentin/wissenschaftlicher Mitarbeiter

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