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Novel molecular treatment approaches towards vascular and cardiac dysfunction

Das Zusammenwirken von Zellen des Immunsystems und der inneren Zellschicht der Blutgefäße, dem so genannten Endothel, spielt eine entscheidende Rolle bei der Neubildung und Neuanordnung von Blutgefäßen und ist beispielsweise für die langfristige Erhaltung der Herzfunktion nach einem Herzinfarkt wichtig. Sehr ähnliche Mechanismen begünstigen jedoch auch die Entstehung und das Fortschreiten von Atherosklerose.

Schwerpunkt: Eigenschaften und molekulare Wirkmechanismen der einzelnen Unterarten von Immunzellen

Das Foto zeigt Monozyten (grün), die auf Endothelzellen (rot) - der innersten Zellschicht der Blutgefäße - anhaften. Zellkerne sind blau angefärbt.
Die Abbildung zeigt einen Querschnitt durch die Carotis-Arterie. Rosa angefärbt sind Elastin-Fasern. Blau angefärbt ist die mikro-RNA miR-483-3p.

Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich in diesem Zusammenhang mit den Eigenschaften und molekularen Wirkmechanismen der einzelnen Unterarten von Immunzellen, besonders den so genannten inflammatorischen, regulatorischen und intermediären Monozyten. Diese können durch das Ausscheiden von Botenstoffen das Überleben von Endothelzellen unterstützen und sie dazu anregen, ein verletzes Gefäßareal wiederzubesiedeln. Andererseits können Monozyten auch durch das Ausscheiden entzündlicher Botenstoffe das Überleben und die Funktion der Endothelzellen beeinträchtigen. Es ist also wichtig, die Rekrutierung der unterstützenden Zelltypen zu fördern, gleichzeitig aber die Rekrutierung der entzündungsfördernden Zellen zu vermindern. Wir haben in der Vergangenheit vielfältige Mechanismen beschrieben, die dieses Gleichgewicht beeinflussen [Kränkel et al. Circulation 2013; Kränkel et al. Cytometry A 2011; Brenner et al. Int J Cardiol 2014; Brenner et al. Int J Cardiol 2015].

Hierauf aufbauend untersuchen wir derzeit, welche Veränderungen in den Monozyten von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen stattfinden, und welchen Einfluss die Veränderungen der einzelnen Monozyten-Subtypen auf die Funktion des Endothels haben. Wir vergleichen hierzu unter anderem die Expression kurzer, regulatorischer Nukleinsäuremoleküle, der so genannten micro-RNA. MicroRNA dienen nicht der Herstellung von Proteinen, sondern steuern vielmehr die Herstellung anderer Proteine innerhalb einer Zelle. Eine Besonderheit ist hierbei, dass eine einzige micoRNA die Menge mehrerer Proteine beeinflussen kann, die meist alle zu einer bestimmten Zellfunktion beitragen. Die Störung der Mengenverhältnisse von microRNAs untereinander tragen daher wahrscheinlich zum Verlust der Zellfunktionen bei Patienten mit Gefäßerkrankungen bei. Wenn es gelingt, auf der Grundlage eines besseren Verständnisses der microRNA, das Verhältnis der microRNAs untereinander zu korrigieren, könnte dies zur Entwicklung besserer Vorsorge- und Therapiemöglichkeiten für Patienten mit Herz-Kreislauferkrankungen beitragen [Mocharla et al. Bood 2012; Jakob et al. Circulation 2012].

Schwerpunkt: High-density-Lipoproteine (HDL)

Das Foto zeigt Herzmuskelzellen (rot) in Kultur. Bei der Proliferation wurde in die Tochterzellen ein Fluoreszensfarbstoff (grün) eingebaut. Zellen mit blau angefärbtem Zellkern haben sich während des Beobachtungszeitraumes nicht geteilt.

Ein weiterer Schwerpunkt unserer Forschung sind High-density-Lipoproteine (HDL), die allgemein als "gutes Cholesterin" bezeichnet werden. Hohe HDL-Spiegel im Blut werden im Allgemeinen mit einem geringen Risiko verbunden, ein kardiovaskuläres Ereignis wie Herzinfarkt oder Schlaganfall zu erleiden. Jedoch konnten unsere jüngeren Ergebnisse zeigen, dass nicht nur die Menge, sondern vor allen die molekulare Zusammensetzung des HDL wichtig für die Funktion und das Überleben von Endothelzellen sind [Speer et al. Immunity 2013; Riwanto et al. Circulation 2013; Kratzer et al. 2014]. In fachübergreifenden Projekten untersuchen wir daher nun in Zusammenarbeit mit der Klinik für Nephrologie, wie sich HDL, z.B. bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung verändert.
Neben den Erkrankungen der Blutgefäße bildet die Aufrechterhaltung der Herzfunktion nach einem Myokardinfarkt einen weiteren Schwerpunkt unserer Forschung. Wir konnten der Vergangenheit feststellen, dass eine Erhöhung des Spiegels der microRNA "miR-126" einem Verlust der Pumpleistung des Herzens nach einem Gefäßverschluß entgegenwirkt [Jakob et al. Circulation 2012]. In einem aktuellen Projekt möchten wir nun weitere microRNAs identifizieren, die das Überleben von Herzmuskelzellen unterstützen können.

Publikationen

• Brenner C, Franz WM, Kühlenthal S, Kuschnerus K, Remm F, Gross L, Theiss HD, Landmesser U, Kränkel N. DPP-4 inhibition ameliorates atherosclerosis by priming monocytes into M2 macrophages. Int J Cardiol. 2015;199:163-9.

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26197403]

• Ayers L, Nieuwland R, Kohler M, Kraenkel N, Ferry B, Leeson P. Dynamic microvesicle release and clearance within the cardiovascular system: triggers and mechanisms. Clin Sci (Lond). 2015;129(11):915-31.

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26359252]

• Kuschnerus K, Landmesser U, Kränkel N. Vascular repair strategies in type 2 diabetes: novel insights. Cardiovasc Diagn Ther. 2015;5(5):374-86.

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26543824]

• Brenner C, Kränkel N, Kühlenthal S, Israel L, Remm F, Fischer C, Herbach N, Speer T, Grabmaier U, Laskowski A, Gross L, Theiss H, Wanke R, Landmesser U, Franz WM. Short-term inhibition of DPP-4 enhances endothelial regeneration after acute arterial injury via enhanced recruitment of circulating progenitor cells. Int J Cardiol. 2014;177(1):266-75. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25499391]

• Kratzer A, Giral H, Landmesser U. High-density lipoproteins as modulators of endothelial cell functions: alterations in patients with coronary artery disease. Cardiovasc Res. 2014;103(3):350-61. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24935432]

• Krankel N, Luscher TF, Landmesser U. Novel insights into vascular repair mechanisms. Curr Pharm Des. 2014;20(14):2430-8.

[http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23844814]

• Kränkel N, Kuschnerus K, Müller M, Speer T, Mocharla P, Madeddu P, Bader M, Lüscher TF, Landmesser U. Novel insights into the critical role of bradykinin and the kinin B2 receptor for vascular recruitment of circulating endothelial repair-promoting mononuclear cell subsets: alterations in patients with coronary disease. Circulation. 2013;127(5):594-603. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23275384]

• Speer T, Rohrer L, Blyszczuk P, Shroff R, Kuschnerus K, Kränkel N, Kania G, Zewinger S, Akhmedov A, Shi Y, Martin T, Perisa D, Winnik S, Müller MF, Sester U, Wernicke G, Jung A, Gutteck U, Eriksson U, Geisel J, Deanfield J, von Eckardstein A, Lüscher TF, Fliser D, Bahlmann FH, Landmesser U. Abnormal high-density lipoprotein induces endothelial dysfunction via activation of Toll-like receptor-2. Immunity. 2013;38(4):754-68. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23477738]

• Riwanto M, Rohrer L, Roschitzki B, Besler C, Mocharla P, Mueller M, Perisa D, Heinrich K, Altwegg L, von Eckardstein A, Lüscher TF, Landmesser U. Altered activation of endothelial anti- and proapoptotic pathways by high-density lipoprotein from patients with coronary artery disease: role of high-density lipoprotein-proteome remodeling. Circulation. 2013;127(8):891-904. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23349247]

• Jakob P, Doerries C, Briand S, Mocharla P, Kränkel N, Besler C, Mueller M, Manes C, Templin C, Baltes C, Rudin M, Adams H, Wolfrum M, Noll G, Ruschitzka F, Lüscher TF, Landmesser U. Loss of angiomiR-126 and 130a in angiogenic early outgrowth cells from patients with chronic heart failure: role for impaired in vivo neovascularization and cardiac repair capacity. Circulation. 2012;126(25):2962-75. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23136161]

• Mocharla P, Briand S, Giannotti G, Dörries C, Jakob P, Paneni F, Lüscher T, Landmesser U. AngiomiR-126 expression and secretion from circulating CD34(+) and CD14(+) PBMCs: role for proangiogenic effects and alterations in type 2 diabetics. Blood. 2013;121(1):226-36. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23144172]

• Kränkel N, Kuschnerus K, Madeddu P, Lüscher TF, Landmesser U. A novel flow cytometry-based assay to study leukocyte-endothelial cell interactions in vitro. Cytometry A. 2011;79(4):256-62. [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21412982]