Klinik für Kardiologie, Angiologie und Intensivmedizin | CBF 

Metanavigation:

Hier finden Sie den Zugang zur Notfallseite, Kontaktinformationen, Barrierefreiheits-Einstellungen, die Sprachwahl und die Suchfunktion.

Navigation öffnen

AG Landmesser

Sie befinden sich hier:

Novel molecular treatment approaches towards vascular and cardiac dysfunction

Das Zusammenwirken von Zellen des Immunsystems und der inneren Zellschicht der Blutgefäße, dem so genannten Endothel, spielt eine entscheidende Rolle bei der Neubildung und Neuanordnung von Blutgefäßen und ist beispielsweise für die langfristige Erhaltung der Herzfunktion nach einem Herzinfarkt wichtig. Sehr ähnliche Mechanismen begünstigen jedoch auch die Entstehung und das Fortschreiten von Atherosklerose.

Schwerpunkt: MicroRNA modulieren die Interaktion zwischen vaskulärem Endothel und Monozyten

Das Foto zeigt Monozyten (grün), die auf Endothelzellen (rot) - der innersten Zellschicht der Blutgefäße - anhaften. Zellkerne sind blau angefärbt.
Die Abbildung zeigt einen Querschnitt durch die Carotis-Arterie. Rosa angefärbt sind Elastin-Fasern. Blau angefärbt ist die mikro-RNA miR-483-3p.

Entzündungsreaktionen sind ein wesentlicher Bestandteil der Pathophysiologie, die zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen führt. Infolgedessen besteht ein dringender Bedarf an neuen Therapien, die Entzündungswege durch die Resolutionsphase der Wundheilung abschwächen oder umleiten können. Unser Forschungsprojekt konzentriert sich auf die Untersuchung von Signalwegen, welche die Rekrutierung von Immunzellen zu Stellen mit Gefäßverletzungen modulieren und die verstärkten Entzündungsreaktionen bei Erkrankungen der Herzkranzgefäße reduzieren. In diesem Bestreben kann die Identifizierung von microRNAs, die als wirksame Regulatoren der entzündlichen Aktivierung von arteriellen Endothelzellen und Monozyten wirken, zur Charakterisierung von Signalnetzwerken führen, die als neuartige therapeutische Ziele verwendet werden können. Das Projekt wird von Herrn Dr. Hector Giral-Arnal durchgeführt und vom Deutschen Zentrum für Herz- und Kreislaufforschung (DZHK) gefördert.

Schwerpunkt: Lipoproteine

Das Foto zeigt Herzmuskelzellen (rot) in Kultur. Bei der Proliferation wurde in die Tochterzellen ein Fluoreszensfarbstoff (grün) eingebaut. Zellen mit blau angefärbtem Zellkern haben sich während des Beobachtungszeitraumes nicht geteilt.

Die Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9, kurz PCSK9, führt zu einem vermehrten Abbau des LDL-Rezeptors und verhindert damit die Aufnahme des LDL-Cholesterins aus dem Blut. Durch den hohen Gehalt an LDL-Cholesterin im Blut steigt das Risiko für Atherosklerose und in der Folge Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinfarkt oder Schlaganfall. Die Reduktion von PCSK9 ist daher ein effektives Konzept zur Reduktion des LDL-Cholesterins und der genannten Krankheitsbilder. Klinische Studien zeigten bereits, dass Patienten mit medikamentöser PCSK9-Inhibition weniger häufig Herzinfarkte erlitten als Patienten, die andere Medikamente zur Blutfettreduktion erhielten. Der klinische Nutzen der PCSK9-Inhibition kann jedoch durch den „Schutz“ des LDL-Rezeptors nicht vollständig erklärt werden. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich daher mit zusätzlichen molekularen Mechanismen der PCSK9-Inhibition und seinen Effekten auf das kardiovaskuläre System.

Schwerpunkt: nichtkodierende RNA zur Profilierung von Immunmechanismen

Inflammasomen sind Komplexe aus mehreren Proteinen, die bei der Steuerung von Immunprozessen in Zellen der angeborenen Immunantwort eine Rolle spielen. Der Aufbau dieser Komplexe und die Art und Menge weiterer mit ihnen assoziierter Proteine können den Verlauf von entzündlichen Erkrankungen beeinflussen. Uns interessieren hierbei nicht nur die Proteine, sondern auch nicht-kodierende, lange RNA Moleküle (>200 Basenpaare), welche eine Vielzahl an Funktionen erfüllen können, unter anderem die Bindung von microRNAs oder RNA-Bindungsproteinen, die die Tanskription verschiedener Gene aktivieren oder hemmen können.

Die Funktionalität hängt stark von der Sekundärstruktur dieser nichtkodierenden RNA Moleküle ab und unterstreicht die Wichtigkeit der Untersuchung von Isoformen. Wir untersuchen lncRNAs, die vermehrt in Monozyten exprimiert sind und eine Rolle in der Immunregulierung bei der koronaren Herzerkrankung wie dem akuten Herzinfarkt spielen. Die Anwendung von bulk und single cell RNA Sequenzierung sowie der CRISPR-Cas9 und RAP-MS Technologien dienen hierbei der Identifizierung dieser Moleküle und ihrer Interaktionspartner und ermöglichen die Erforschung ihrer Funktionalität. Dieses Projekt wird von Frau Dr. Adelheid Kratzer in Zusammenarbeit mit Dr. Altuna Akalin von der Bioinformatics Platform des Berlin Institute of Systems Biology (BIMSB) des MDC, Dr. Philipp Mertens von der Proteomics Core Faciltiy des MDC und Frau Dr. Antje Ebert von der Universität Göttingen durchgeführt. Das Projekt wurde vom Schweizer Nationalen Forschungsfond (SNF) unterstützt und wird momentan vom Deutschen Zentrum für Herz- und Kreislaufforschung (DZHK) gefördert.

Schwerpunkt: microRNA-Therapie zur Unterstützung der Endothelregeneration

Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus haben ein höheres Risiko, kardiovaskuläre Ereignisse (z.B. Herzinfarkt) zu erleiden. Wir haben in früheren Studien zeigen können, dass dies mit einer verstärkten Synthese einer kurzen, nicht protein-kodierenden Nukleinsäuresequenz – der miR-483-3p – einhergeht. In präklinischen Untersuchungen konnten wir zudem zeigen, dass eine Hemmung der miR-483-3p die Fähigkeit des vaskulären Endothels – der innersten Zellschicht der Blutgefäße – zur Selbstregeneration verbessert. In einem neuen Projekt untersuchen wir nun, ab wann im Verlauf der Entstehung des Diabetes – im so genannten „Prädiabetes“ – die miR-483-3p verstärkt exprimiert wird, und ob eine Hemmung bereits in dieser frühen Phase günstige Effekte auf die Blutgefäße, aber auch auf entzündungsfördernde Zellen hat. Das Projekt wird von Frau PD Dr. Nicolle Kränkel gemeinsam mit Dr. Alessio Alogna vom Charité Campus Virchow-Klinikum geleitet und zusammen mit Frau Dr. Kira Kuschnerus von Deutschen Herzzentrum Berlin durchgeführt und vom Deutschen Zentrum für Herz- und Kreislaufforschung (DZHK) gefördert.

Schwerpunkt: Unterschiede in der Immunaktivierung beim akuten Koronarsyndrom (OPTICO)

Ein akuter Koronargefäßverschluss führt meist sehr schnell zum Verlust von Herzmuskelgewebe. Obwohl „konservative“ und interventionelle Möglichkeiten der sofortigen Behandlung die Überlebenschancen betroffener Patienten erheblich verbessert haben, sehen wir große Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten in der langfristigen Erhaltung der Herzfunktion. Wir glauben, dass dies unter anderem durch ein Zusammenspiel von Immun- und thrombogenen Prozessen mit den Zellen der Gefäßwand, und im späteren Verlauf durch langfristige Immunveränderungen beeinflusst wird. Viele Details, z.B. welche Zelltypen direkt nach dem Myokardinfarkt in seinen verschiedenen Ausprägungen aktiviert werden – mit Relevanz auf die Organfunktion im späteren Verlauf - und welche Effekte dies auf die umliegenden Zellen hat, sind bislang nicht oder nur aus Tiermodellen beschrieben. Diese Daten lassen sich aber nur sehr begrenzt auf unsere Patienten übertragen.

Gemeinsam mit der AG „Intrakoronare Bildgebung“ untersuchen wir die Zusammensetzung und Aktivierung von Leukozyten am Ort des akuten Koronarverschlusses im Zusammenhang mit der Zusammensetzung der atherosklerotischen Läsion und der Geometrie des Koronargefäßes.

Schwerpunkt: Modellierung von patienten-spezifischen vaskulären Prozessen mithilfe induziert-pluripotenter Stammzellen

Die Prädisposition wie auch die Entstehungsprozesse von vaskulären Erkrankungen sind bei Patienten individuell sehr unterschiedlich. Sowohl die Gene wie auch der Lebensstil spielen hierbei eine entscheidende Rolle. Wir wissen bereits sehr viel über den Einfluss des Lebensstils auf Herzkreislauferkrankungen, jedoch sind die Mechanismen, über welche die Gene ihren Einfluss ausüben, noch eher unbekannt. Genau hier wollen wir mit unserer Forschung ansetzen. Hierzu nutzen wir induziert-pluripotente Stammzellen. Diese werden aus einer kleinen Gewebe- oder Blutprobe eines Patienten hergestellt und können dann in alle Körperzellen differenziert (überführt) werden. In der Entstehung von Herzkreislauferkrankungen spielen die Wechselwirkungen unterschiedlicher Zelltypen (z.B. Immunzellen, Gefässwandzellen) eine zentrale Rolle. Diese Interaktion können wir nun mit patienten-spezifischen Zellen untersuchen. Hierbei sehen wir konkret, wie sich diese Interaktion von Mensch zu Mensch unterscheidet und welche Mechanismen bei Patienten verändert sind. Dies hilft uns nicht nur die Krankheitsentstehung besser zu verstehen, sondern auch mögliche Angriffspunkte für Medikamente zu identifizieren. Das Projekt wird von Frau Dr. Elisabeth Strässler geleitet.

Zusammenarbeit:

Preise:

  • Adelheid Kratzer: Charité Habilitationsstipendium 2019
  • Kira Kuschnerus: Uta und Jürgen Breunig-Forschungspreis der Deutschen Herzstiftung 2019
  • Denitsa Meteva: Dresdener Herztage 2019
  • Claudio Seppelt: DGT Mannheim 2019

Hier finden Sie unsere aktuellen Originalpublikationen:

  • Differential immunological signature at the culprit site distinguishes acute coronary syndrome with intact from acute coronary syndrome with ruptured fibrous cap: results from the prospective translational OPTICO-ACS study. Leistner DM, Kränkel N, Meteva D, Abdelwahed YS, Seppelt C, Stähli BE, Rai H, Skurk C, Lauten A, Mochmann HC, Fröhlich G, Rauch-Kröhnert U, Flores E, Riedel M, Sieronski L, Kia S, Strässler E, Haghikia A, Dirks F, Steiner JK, Mueller DN, Volk HD, Klotsche J, Joner M, Libby P, Landmesser U. Eur Heart J. 2020 Oct 1;41(37):3549-3560. doi: 10.1093/eurheartj/ehaa703.
  • Endothelial and Leukocyte-Derived Microvesicles and Cardiovascular Risk After Stroke: PROSCIS-B. Huo S, Kränkel N, Nave AH, Sperber PS, Rohmann JL, Piper SK, Heuschmann PU, Landmesser U, Endres M, Siegerink B, Liman TG. Neurology. 2021 Feb 9;96(6):e937-e946. doi: 10.1212/WNL.0000000000011223.
  • Extracellular vesicle species differentially affect endothelial cell functions and differentially respond to exercise training in patients with chronic coronary syndromes. Kränkel N, Strässler E, Uhlemann M, Müller M, Briand-Schumacher S, Klingenberg R, Schulze PC, Adams V, Schuler G, Lüscher TF, Möbius-Winkler S, Landmesser U. Eur J Prev Cardiol. 2020 May 7:2047487320919894. doi: 10.1177/2047487320919894.
  • Structure-function relationships of HDL in diabetes and coronary heart disease. Cardner M, Yalcinkaya M, Goetze S, Luca E, Balaz M, Hunjadi M, Hartung J, Shemet A, Kränkel N, Radosavljevic S, Keel M, Othman A, Karsai G, Hornemann T, Claassen M, Liebisch G, Carreira E, Ritsch A, Landmesser U, Krützfeldt J, Wolfrum C, Wollscheid B, Beerenwinkel N, Rohrer L, von Eckardstein A. JCI Insight. 2020 Jan 16;5(1). pii: 131491. doi: 10.1172/jci.insight.131491.
  • Adenine Nucleotide Translocase 1 Expression is Coupled to the HSP27-Mediated TLR4 Signaling in Cardiomyocytes. Winter J, Hammer E, Heger J, Schultheiss HP, Rauch U, Landmesser U, Dörner A. Cells. 2019 Dec 6;8(12). pii: E1588. doi: 10.3390/cells8121588.
  • Long noncoding RNA NEAT1 modulates immune cell functions and is suppressed in early onset myocardial infarction patients. Gast M, Rauch BH, Haghikia A, Nakagawa S, Haas J, Stroux A, Schmidt D, Schumann P, Weiss S, Jensen L, Kratzer A, Kraenkel N, Müller C, Börnigen D, Hirose T, Blankenberg S, Escher F, Kühl AA, Kuss AW, Meder B, Landmesser U, Zeller T, Poller W. Cardiovasc Res. 2019 Nov 1;115(13):1886-1906. doi: 10.1093/cvr/cvz085.
  • Increased Expression of miR-483-3p Impairs the Vascular Response to Injury in Type 2 Diabetes. Kuschnerus K, Straessler ET, Müller MF, Lüscher TF, Landmesser U, Kränkel N. Diabetes. 2019 Feb;68(2):349-360. doi: 10.2337/db18-0084.

Mehr Publikationen unserer Arbeitsgruppe finden Sie hier:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=(Kraenkel+N)+OR+(Kr%C3%A4nkel+N)+OR+(Kratzer+A+AND+Landmesser+U)+OR+Giral+H+OR+(Straessler+ET)+OR+(Winter+J+AND+Landmesser+U)

Team